После смрти цара Андроника преузе власт у своје руке Кантакузен, главни државни доместик, испрва у име малолетног Јована Палеолога, а за тик на скори у своје име самостално. Из ових замршених одношаја изродише се на више година унутрашњи ратови. На једној страни беше удова царица Ана са својим присталицама, а на другој страни био је Кантакузен и његова странка. Душан је умео, да се вешто користи овим раздором Византинаца, помажући час једној час другој странци, али се свакад овим победама служио у корист своју и своје државе. Испрва је помагао Кантакузена, али видећи, да овај није рад, да жртвује градове и земље за љубав уговореног пријатељства и савезништва, окрете се противу њега. 
Не можемо се упуштати у описивање овог дуготрајног ратовања, што је Душан водио противу грчке државе све до последњег тренутка својега живота; не можемо причати појединости ове огромне борбе, у којој су странке међу собом непрестано мењале одношаје, надмећући се, која ће другој боље подвалити, или која ће веру погазити; не можемо набрајати све, што је покушано, да тровањем, убиством или подмићивањем један другога уклони с пута, или да присталице својих противника принуде на издајство. Бејаше то војна без сажаљења, без милосрђа, коју су устопце пратила пустошења, болештине и глад. Али је било и племенитих црта, а међу њима је јамачно најзанимљивија слика одношаја, што се разви између Душана и Кантакузена, при чему се све до краја сачува јуначко поштење, па и онда, кад већ стајаху један према другом као непријатељи, кад један другога нападоше оружјем и лукавством. Хроничари су забележили тринаест Душанових ратова са грчком државом. 
Није баш свакад побеђивао српски владалац; бивало је кадшто, да је и он претрпео осетљиве губитке. Знатније вароши и провинције често су мењале господара, али је најпосле и опет ратна срећа остала верна Душану, и Грци нису могли да му одузму та његова велика освојења. Осим правих српских провинција, беху саставни делови српске државе још и цела Македонија, Арбаннја и велики део Тесалије. 
Али иако ћутке прелазимо преко појединих ратова, што је Душан водио са византијском државом, не смемо да заборавимо на један важан моменат, кад је Кантакузен 1346 године везао савез са Османима, који једва дочекаше, да у већим гомилама упадну у Европу и да се ту настане. 
Из разних самосталних турских области, које су тада постојале у малој Азији, на име из Ајдина и Сарухана, поједине су ратоборне и грабљиве чете већ одавно узнемиравале обале трачког полуострва, оне су често и по унутрашњости државе тумарале. У својим унутрашњим борбама, па и у ратовима са српским и са бугарским владаоцима, Грци су често призивали у помоћ таке турске скитничке чете, које су за тим обично тек после ужасних пустошења враћале се у своју постојбину. Кад оно Душан прекиде пријатељство са Кантакузеном и с њиме се зарати, обратио се овај за помоћ Умур-бегу, господару од Ајдина. Пуне четири године заједнички се борише турски и грчки борци противу Срба, па као што рекосмо, кадшто су и побеђивали. Али је та Умурова помоћ била нестална. Турци су долазили у Европу на лађама, кад год су их затребали, да се после боја, а често и за време рата, враћаху у своју отаџбину, пошто су подједнако опустошили земље и својих пријатеља и непријатеља.